前沿拓展：

近日，中南大學湘雅醫院陳翔教授團隊和劉洪教授團隊陸續在國際知名期刊發表6篇腫瘤免疫相關的原創性研究，具體如下：《Signal Transduction Targeted Therapy》（IF=38.104）上發表原創性文章：“Multi-omics characterization and therapeutic liability of ferroptosis in melanoma”，《Cellular & Molecular Immunology》（IF=22.096）上發表原創性文章：“Sphingosine kinase 1 promotes tumor immune evasion by regulating the MTA3-PD-L1 axis”，《Cancer Research》(IF=13.801)上發表原創性文章：“Characterization of immune-related alternative polyadenylation events in cancer immunotherapy”，《Chemical Engineering Journal》（IF=16.744）上發表原創性文章：“Photothermal Nanobomb Blocking Metabolic Adenosine-A2AR Potentiates Infiltration and Activity of T cells for Robust Antitumor Immunotherapy”，《Research》（IF=11.036）上發表原創性文章：“Photothermal Nano-Vaccine Promoting Antigen Presentation and Dendritic Cells Infiltration for Enhanced Immunotherapy of Melanoma via Transdermal Microneedles Delivery”，以及《Journal of Colloid and Interface Science》（IF=9.965）上發表原創性文章：“Ag nanoparticles enhance immune checkpoint blockade efficacy by promoting of immune surveillance in melanoma”。上述一系列原創性研究分別從腫瘤免疫逃逸、黑素瘤代謝紊亂所介導的鐵**亡相關分子的特征對免疫治療的作用、選擇性多聚腺苷化（APA）事件與腫瘤免疫治療的關系、以及由腺苷抑制劑等復合物組成的新型免疫**納米藥物平臺、原位納米疫苗和新型生物材料埃米銀顆粒對黑素瘤免疫治療的作用等方面揭示了抗腫瘤免疫治療新策略。具體如下：

免疫檢查點抑制劑（Immune checkpoint inhibitors，ICIs）在黑素瘤等惡性腫瘤治療中取得革命性進展，并顯示出良好的臨床療效。但隨著ICIs的廣泛應用和深入研究，結果顯示ICBs療法在黑素瘤、肺癌等多種實體瘤的臨床治療中總體響應率僅約40%。因此，從現有臨床藥物中篩選ICIs聯合免疫治療藥物并揭示其潛在分子機制是實現快速臨床應用與轉化的高效策略。

圖1：鐵**亡綜合分析 對癌癥治療的影響的示意圖

鐵**亡是一種鐵依賴的細胞程序性**亡形式，由過度脂質過氧化引起，已經成為一種有希望和有效的引發癌細胞**亡的策略，特別是在對傳統治療有耐藥性的腫瘤中。由于對鐵**亡在腫瘤進展和腫瘤微環境(TME)中的作用認識不足，限制了針對鐵**亡的治療以及與其他治療策略的結合的發展。該研究結合多模態數據和分子特征等研究策略，率先揭示了黑素瘤代謝紊亂所介導的鐵**亡相關分子的特征，闡明了其對靶向藥物尤其是免疫治療的作用，證實了誘導脂代謝紊亂依賴的鐵**亡作為單一藥物或聯合其它治療尤其是免疫治療等，治療黑素瘤等實體瘤的臨床潛力。湘雅醫院博士研究生何依和上海交通大學博士后董宇為文章的共同第一作者，中南大學湘雅醫院劉洪教授和陳翔教授、上海交通大學葉幼瓊教授為該文的共同通訊作者，中南大學湘雅醫院為第一作者和第一通訊單位。

圖2：SPHK1通過調控MTA3-PD-L1軸促進腫瘤免疫逃逸示意圖

鞘氨醇激酶(SPHK)是細胞合成的限速酶，具有兩種亞型SPHK1和SPHK2，可催化鞘氨醇(SPH)磷酸化為1-磷酸鞘氨醇(S1P)。臨床前研究發現，SPHK1表達升高可通過多種機制導致腫瘤遷移、侵襲和血管生成，但是SPHK的競爭性抑制劑對腫瘤免疫逃逸的影響和詳細機制仍然未知。該研究通過生物信息學分析、分子機制研究和臨床驗證等方法首次揭示SPHK1-MTA3軸在腫瘤免疫逃逸中的作用及分子機制。評估了SPHK1和MTA3作為預測黑色素瘤患者PD-1單克隆抗體(mAb)療效生物學標志物的臨床意義，并為黑色素瘤患者診療提供臨床指導意義。湘雅醫院博士研究生劉寶儀、博士后張冠雄、湘雅醫院趙爽副教授為本論文并列第一作者。湘雅醫院劉洪教授和陳翔教授為該論文共同通訊作者，中南大學湘雅醫院為第一作者和通訊作者單位。

圖3：免疫相關APA事件 (ImmAPA) 集成算法

選擇性多聚腺苷化(APA)是一種重要的轉錄后修飾，通常參與腫瘤的發生發展。然而，APA在腫瘤免疫中的功能作用仍不清楚。我們這一研究對31種癌癥類型的10303個腫瘤樣本中蛋白編碼基因的3'UTR使用和腫瘤免疫應答進行了深入分析，采用集成算法建立了免疫相關APA事件(ImmAPA)評分原則，鑒定了與免疫細胞浸潤和免疫檢查點阻斷治療相關的腫瘤特異性相關的ImmAPA并對關鍵的ImmAPA進行了臨床樣本驗證。此外，利用機器學習方法構建ICB相關的ImmAPA評分模型預測免疫治療療效。總之，該研究揭示了與腫瘤進展和腫瘤免疫相對應的免疫相關APA特征展現了APA事件作為癌癥免疫治療的潛在生物標志物的臨床效用。上海交通大學博士研究生王高陽、湘雅醫院博士后謝祚仲、粟娟教授為文章的共同第一作者，上海交通大學葉幼瓊教授、德克薩斯大學韓冷教授、中南大學湘雅醫院陳翔教授和劉洪教授為該文的共同通訊作者，中南大學湘雅醫院為共同通訊單位。

圖4：新型免疫**納米藥物Apt@SCH@BPs協同光熱治療與腺苷A2AR阻斷誘導T細胞浸潤和活性的示意圖

通過激活機體自身免疫系統來殺傷腫瘤的免疫治療策略得到了全世界的關注。盡管臨床上免疫治療已在某些腫瘤上取得較好的效果，但仍面臨著諸多挑戰，如低免疫響應和有限的抗腫瘤療效。免疫低響應性很大程度上取決于腫瘤部位抑制性的免疫微環境（TME），腺苷是TME中高表達的關鍵代謝產物，與免疫細胞表面的腺苷A2A受體（A2AR）結合，對腫瘤免疫產生強的抑制效應，是一種潛在的代謝免疫檢查點。該研究成功設計并合成了一種由納米黑磷、腺苷抑制劑和核酸適體組成的新型免疫**納米藥物平臺。通過光熱效應和腺苷受體A2AR阻斷的協同作用，不僅能有效消融腫瘤細胞，還能削弱腫瘤胞外基質屏障，調節腫瘤免疫微環境，同步增強免疫細胞在腫瘤部位的浸潤與活性。該協同治療策略在黑素瘤中產生了強大的免疫**和抗腫瘤療效，有效抑制了黑素瘤的生長，并具有良好的安全性。中南大學生命科學學院趙岳濤副教授、湘雅醫院博士后謝祚仲、博士研究生鄧伊亦、湘雅醫院博士后黃阿霽為本論文并列第一作者。湘雅醫院劉洪教授、陳翔教授，中南大學生命科學學院劉靜教授和趙岳濤副教授為該論文共同通訊作者，中南大學湘雅醫院為第一作者和第一通訊單位。

圖5.原位納米疫苗給藥模式圖

該研究構建了一種簡易的原位納米疫苗，其通過促進腫瘤抗原呈遞和樹突狀細胞浸潤，可實現高效的光熱-免疫治療。該納米疫苗以5 -羥色胺單體自氧化形成的聚5-羥色胺（PST）為核心，通過單寧酸與Mn2+金屬離子配位形成的金屬有機框架（MOF）外殼在其表面吸附大量β-catenin DNAzyme（DZ）。其中PST是一種溫和的光熱材料并具有優異的蛋白粘附能力，課題研究發現PST可通過誘導腫瘤免疫原性**亡并吸附腫瘤抗原，提高腫瘤免疫原性并增強免疫細胞對腫瘤抗原的捕獲。而DZ作為一種金屬依賴的DNA催化酶，在特定金屬輔因子的存在下，可高效靶向沉默目標mRNA。本文中，MOF外殼作為金屬輔因子儲層，在胞內降解過程中可同步釋放Mn2+和DZ實現DZ自我激活，從而高效沉默腫瘤中β-catenin的表達，通過重編程腫瘤細胞實現長效的樹突狀細胞的浸潤和活化。此外，為了提高納米疫苗的療效，并降低其副作用，本文進一步將納米疫苗集成于可溶性微針，實現微創的黑素瘤經皮給藥，并發揮一系列增強免疫治療的功能。這種多功能納米疫苗對原發腫瘤和遠端腫瘤均有良好的抗腫瘤作用，不需要額外的治療藥物，并且在治療過程中沒有明顯的副作用，表現出良好的生物相容性。中南大學博士生朱皎皎和湘雅醫院博士后常睿敏為本論文并列第一作者，中南大學湘雅藥學院周文虎教授、湘雅醫院劉洪教授、陳翔教授為該論文共同通訊作者，中南大學為第一通訊單位。

圖6.新型生物材料埃米銀顆粒協同ICIs抗黑素瘤增殖模式圖

該研究成功地研發了一種極具潛力的腫瘤免疫治療佐劑（小尺寸蔗糖包裹鈉米銀顆粒，S-AgNPs)。該研究驗證S-AgNPs在體內外抑制黑素瘤、促進腫瘤浸潤CD8+T細胞活化、增強抗PD-1療效新機制，提出黑素瘤ICIs聯合治療新策略。臨床前研究中，該研究還進一步探索了S-AgNPs聯合PD-1mAb在抑制黑素瘤增殖方面的效果，并對小鼠臟器進行毒性檢測，結果顯示該聯合治療表現出良好的局部抗腫瘤活性具有輕微的全身免疫毒性，上述醫工結合的探索性研究為黑素瘤臨床免疫治療提供了一種新的聯合策略。湘雅醫院匡欣薇副教授和博士王振興為本論文并列第一作者，湘雅醫院劉洪教授、陳翔教授和謝輝教授為該論文共同通訊作者，中南大學湘雅醫院為第一作者和第一通訊單位。

以上工作均得到了國家自然科學基金重點項目、國家優秀青年基金、國家科技部重點研發計劃等支持。上述6項研究成果是延續了陳翔教授和劉洪教授團隊近1年多以來在腫瘤免疫治療領域發表的一系列原創性成果。團隊前期揭示了腺苷調控腫瘤PD-L1新機制（Cancer Cell, 2020）；基質金屬蛋白酶（MMP）調控腫瘤免疫新機制(Genome Medicine, 2020)；Sunitinib調控腫瘤免疫治療新機制(A**anced Science, 2021)；闡述了相關靶點在皮膚黑素瘤免疫治療不應答中的作用；探究了性別因素在腫瘤免疫治療效(Nature Communications, 2020)以及免疫治療相關不良反應中的作用(JNCI, 2021)；揭示了阿苯達唑抗腫瘤免疫調控新機制(JITC, 2022)；探究了腫瘤免疫治療的預測新方法（The Innovation，2022）及抗生素使用與免疫相關不良反應的相關性（JITC，2021）。

皮膚腫瘤與銀屑病湖南省重點實驗室、皮膚健康與疾病湖南省工程研究中心及中南大學湘雅腫瘤免疫治療臨床研究中心等是以臨床問題為導向的研究平臺。研究團隊致力于腫瘤、炎癥性疾病等重大/重要疾病的基礎與轉化研究，并秉承“科學、嚴謹、**、合作”的發展理念，聚集了一支由國家高層次人才、國家杰青、長江學者領銜，國家優青、國家青拔、湖湘青年英才等各類青年學者為骨干的研究隊伍。近5年來在N Engl J Med, Cancer Cell, A**anced Science, Sig Trans Tar Ther、Nat Commun, JNCI, J Allergy Clin Immun, PNAS、Cancer Res、Molecular Therapy、Theranostics、Oncogene等國際權威期刊雜志上發表SCI論文300余篇，獲國家重大/重點研發及省部級以上課題50余項，國家專利和軟件著作權30余項，獲省部級一等獎多項。團隊將進一步致力于銀屑病、黑素瘤等重要皮膚疾病的臨床與科研工作，促進醫學一流學科建設發展。

原文鏈接：

1. https://rdcu.be/cUKrt

2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35945204/

3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35930727/

4. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1385894722036233?dgcid=coauthor

5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35203032/

稿件來源：中南大學湘雅醫院

拓展知識：

上海皮膚科醫院哪個好

這個我知道一家是全國百姓放心示范醫院的，我去看過一次，治療的還算不錯的，態度挺好的，
我沒在醫院開什么藥，醫生也沒說什么，那家上海江城醫院皮膚科服務態度可好呢，我覺得滿意的。

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我知道有一家醫院是可以網上掛號的，是專業的皮膚科醫院，網上掛號之后到醫院就診，直接找專家就可以，不用排隊了，省去很多的麻煩的事情，因為之前我在他們那邊治過痘痘，所以我比較了解，他們有很多的專科的